Результаты этого исследования дают надежду миллиарду людей, страдающих ожирением во всем мире. Исследователи под руководством директора К. Джастина Ли из Центра познания и социальности (CCS) при Институте фундаментальных наук (IBS) открыли новое понимание регуляции жирового обмена. В центре внимания ученых находятся звездчатые ненейронные клетки мозга, известные как "астроциты". Кроме того, группа объявила об успешных экспериментах на животных с использованием недавно разработанного препарата "KDS2010", который позволил мышам успешно снизить вес без применения диетических ограничений.
Сложный баланс между потреблением пищи и расходом энергии контролируется гипоталамусом в головном мозге. Хотя известно, что нейроны латерального гипоталамуса связаны с жировой тканью и участвуют в жировом обмене, их точная роль в регуляции жирового обмена оставалась загадкой. Исследователи обнаружили в гипоталамусе кластер нейронов, которые специфически экспрессируют рецептор для тормозного нейротрансмиттера ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). Было установлено, что этот кластер связан с ?5-субъединицей ГАМК-рецептора, и поэтому он был назван кластером GABRA5.
В мышиной модели ожирения, вызванного диетой, исследователи наблюдали значительное замедление пейсмекерного возбуждения нейронов GABRA5. В продолжение исследования ученые попытались подавить активность этих GABRA5-нейронов с помощью химико-генетических методов. Это, в свою очередь, вызвало снижение теплопродукции (расхода энергии) в бурой жировой ткани, что привело к накоплению жира и увеличению веса. С другой стороны, при активации нейронов GABRA5 в гипоталамусе мышам удавалось добиться успешного снижения веса. Это позволяет предположить, что нейроны GABRA5 могут выступать в роли переключателя для регуляции веса.
Слева) Реактивные астроциты экспрессируют высокий уровень MAOB и выделяют большое количество ГАМК, что приводит к торможению ГАМК5-нейронов. Это приводит к снижению термогенеза в бурых жировых тканях и увеличению отложения белого жира. Справа) При восстановлении активности нейронов GABRA5 термогенез в бурой жировой ткани усиливается, а отложение белого жира уменьшается. В обоих случаях мышей кормили диетой с высоким содержанием жиров.
В результате нового, неожиданного поворота событий исследовательская группа обнаружила, что астроциты в латеральном гипоталамусе регулируют активность нейронов GABRA5. Количество и размеры реактивных астроцитов увеличиваются, и они начинают сверхэкспрессировать фермент MAO-B (моноаминоксидазу B). Этот фермент играет важнейшую роль в метаболизме нейромедиаторов в нервной системе и преимущественно экспрессируется в реактивных астроцитах. Это приводит к выработке большого количества тонической ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), которая подавляет окружающие нейроны GABRA5.
Также было обнаружено, что подавление экспрессии гена MAO-B в реактивных астроцитах может снизить секрецию ГАМК, тем самым обращая вспять нежелательное торможение нейронов GABRA5. Используя этот подход, исследователи смогли увеличить выработку тепла в жировой ткани мышей с ожирением, что позволило им добиться снижения веса даже при соблюдении высококалорийной диеты. Это экспериментально доказывает, что фермент MAO-B в реактивных астроцитах может быть эффективной мишенью для лечения ожирения без ущерба для аппетита.
Кроме того, на мышиной модели ожирения был испытан селективный и обратимый ингибитор МАО-В "KDS2010", который в 2019 г. был передан биотехнологической компании Neurobiogen и в настоящее время проходит 1-ю фазу клинических испытаний. Новые препараты дали замечательные результаты, продемонстрировав существенное снижение накопления жира и веса без влияния на количество потребляемой пищи.
Постдокторант С.А. Мунсун отметила: "Предыдущие методы лечения ожирения, направленные на гипоталамус, в основном фокусировались на нейронных механизмах, связанных с регуляцией аппетита". Она добавила: "Чтобы преодолеть эту проблему, мы сосредоточились на ненейронных "астроцитах" и установили, что реактивные астроциты являются причиной ожирения".
Директор центра К. Джастин Ли также отметил: "Учитывая, что ожирение было названо Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) "новым инфекционным заболеванием 21-го века", мы рассматриваем KDS2010 как потенциальный препарат нового поколения для лечения ожирения, который может эффективно бороться с ожирением, не подавляя аппетит".
Institute for Basic Science, Пер.: PSYCHOL-OK.RU
