Исследование, проведенное в живом мозге мыши, показывает, что на протяжении почти 70 лет при разработке антипсихотических препаратов целью были не те нейроны.
Распутать огромную паутину клеток мозга и определить, как на них действуют лекарства, - задача не из легких. Используя миниатюрный микроскоп и флуоресцентные метки, группа исследователей под руководством нейробиолога Северо-Западного университета Сонсика Юна обнаружила, что эффективные антипсихотические препараты цепляются за другой тип клеток мозга, чем предполагали ученые изначально. Результаты этого исследования были опубликованы в журнале Nature Neuroscience.
Подобно исследованиям, свидетельствующим о том, что депрессия может быть не связана с химическим дисбалансом уровня серотонина, понимание методов лечения шизофрении может потребовать пересмотра, если широко используемые антипсихотические препараты воздействуют на нейроны не так, как предполагалось.
"Существует острая необходимость в понимании нейронных цепей, управляющих психозом, и того, как на них влияют антипсихотические препараты", - пишут Юн и его коллеги в своей опубликованной работе.
Как рассказал нейробиолог и старший автор исследования Джонс Паркер корреспонденту журнала Wired Максу Дж. Леви, большинство антипсихотических препаратов - включая первый, одобренный в 1954 году, хлорпромазин - были открыты случайно. "Поэтому мы не знаем, как они действуют на мозг".
Открыв их, ученые заметили, что препараты, подавляющие такие распространенные симптомы шизофрении, как мания, галлюцинации и бред, по-видимому, действуют на дофаминовую систему мозга.
Как выяснилось, эти антипсихотические препараты подавляют передачу дофамина между клетками мозга, причем наиболее мощные из них совместимы с определенным типом дофаминовых рецепторов, обозначаемых D2.
Клетки мозга, называемые шиповидными проекционными нейронами, которые входят в полосатое тело мозга и выходят из него, экспрессируют рецепторы D1 или D2. В отличие от D1-рецепторов, которые возбуждают дофаминовую систему мозга, D2-рецепторы ее успокаивают.
Связь действия антипсихотических препаратов с D2-рецепторами дала основание предположить, что при шизофрении полосатое тело переполнено дофамином, что является химическим дисбалансом, который антипсихотические препараты помогают устранить.
Однако новые препараты, специально разработанные для воздействия на D2-рецепторы, мало способствовали облегчению психоза. К тому же никто никогда не проверял на животных моделях психоза, связываются ли антипсихотические препараты, применявшиеся на протяжении десятилетий, преимущественно с D2-рецепторами, поэтому точный механизм их действия оставался неясным.
Для исследования Юн, Паркер и их коллеги вводили мышам один из четырех препаратов, используемых для лечения психозов, и наблюдали за поведением животных и реакцией клеток их мозга.
Они обнаружили, что галоперидол и оланзапин, два старых, но эффективных антипсихотика, оказывают некоторое влияние на D2-шиповидные нейроны, но их взаимодействие происходит в основном с D1-нейронами.
Клозапин, новый мощный антипсихотик с меньшим количеством побочных эффектов, избегал нейронов D2 и подавлял клетки D1, что может как-то "объяснить его клиническое превосходство, особенно при лечении резистентной шизофрении", считают исследователи.
В то же время MP-10, препарат, не прошедший клинических испытаний для лечения шизофрении, оставался приклеенным к D2-нейронам. Более того, MP-10 даже усиливал аномальную активность D1.
Другими словами, клиническая эффективность препарата тесно связана с его взаимодействием с D1-нейронами; те из них, которые нормализуют гиперактивность D1-нейронов, лучше всего снимают психоз, что переворачивает наше представление об этих препаратах.
"Эти результаты дают новое объяснение эффективности антипсихотических препаратов", - пишут исследователи. Они предполагают, что D1-шиповидные нейроны, а не D2-экспрессирующие клетки, "могут быть ключевым фактором развития психоза" и что нормализация их активности может быть "ключевым показателем эффективности антипсихотических препаратов".
Хотя полученные результаты и наносят удар по десятилетиям исследований, они помогают объяснить, почему одни антипсихотические препараты, такие как клозапин, работают, а другие - нет. Хотя следует помнить, что дофамин - не единственный нейротрансмиттер, связанный с психозом.
Полученные результаты также дают надежду на то, что исследователи смогут скорректировать курс и использовать эти новые знания для разработки гораздо более эффективных методов лечения шизофрении.
ScienceAlert, Пер.: PSYCHOL-OK.RU
